近日，基于国家重点研发计划项目，我校生物医用材料创新团队在“具核梭杆菌感染型结直肠癌智能诊疗”领域取得重要研究进展。研究成果以《Pathogen Guided In Situ Secondary H Aggregate Assembly for Self Amplified Theranostic of Fusobacterium nucleatum Infected Colorectal Cancer》为题，发表在《先进功能材料》（Advanced Functional Materials，AFM）上。天津工业大学为论文唯一完成单位；我校材料科学与工程学院苏美慧讲师、高辉教授为共同通讯作者。
结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）是一类高发恶性肿瘤，肿瘤内微生物在肿瘤发生发展以及治疗响应过程中扮演着关键角色。其中，具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum, Fn）能够定植于结直肠癌病灶，抑制机体抗肿瘤免疫，加剧肿瘤恶性进展，同时也为肿瘤靶向诊疗提供了独特靶点。当前光热 免疫协同治疗策略面临肿瘤特异性不足、实体瘤内部富集滞留效果差、肿瘤微环境免疫抑制难以解除等现实瓶颈。尽管各类纳米诊疗平台已有大量报道，但如何利用肿瘤内部病原细菌实现材料的原位可控性能重塑，同步实现病原菌清除、肿瘤消融以及全身性免疫激活，仍是致病菌感染相关肿瘤治疗亟待攻克的难题。
针对上述科学问题，团队设计构建了GalNAc功能化BODIPY光热分子BDP-GalNAc，并将其次级H聚集体封装入谷胱甘肽（GSH）响应降解的两性离子纳米凝胶中，构筑得到BDP-GalNAc NGs诊疗纳米平台。纳米凝胶在血液循环阶段可以约束BDP-GalNAc分子，避免其无序聚集和提前释放；到达高GSH的肿瘤微环境后发生降解，释放次级H聚集体，并借助GalNAc与Fn表面Fap2凝集素特异性识别，发生Fn病原体引导的原位二次超分子自组装，形成长程有序H聚集体。团队结合紫外-可见吸收光谱、圆二色谱（CD）、透射电镜（TEM）、选区电子衍射（SAED）以及理论模拟计算证实，BODIPY共轭平面的π-π堆积与GalNAc之间的多重氢键协同驱动高度有序的H聚集体形成，实验测得的层间距与理论模拟结果高度吻合。
体外与体内系列实验证实，原位形成有序H聚集体有助于显著提升材料的光热转换效率，同时放大光声成像信号；既可以精准清除CRC肿瘤内的Fn，又能够诱导CRC细胞发生GSDMD介导的焦亡。进而带来免疫原性细胞死亡大量释放损伤相关分子模式，重塑被Fn抑制的肿瘤免疫微环境，促进树突状细胞成熟、M1型巨噬细胞极化及细胞毒性T细胞激活，最终触发强效全身性抗肿瘤免疫应答，有效抑制原发瘤以及远端未治疗肿瘤的生长，显著延长荷瘤小鼠生存周期。生物分布结果表明，得益于靶向识别与原位组装带来的长滞留效应，在Fn感染CRC肿瘤中，材料的肿瘤富集量与瘤内保留时间得到明显提升。
该研究提出“限制-释放-靶向-重组（CRTR）”病原引导原位二次自组装全新范式，给出了从分子设计、聚集体结构解析、原位二级自组装验证到成像与光热-免疫治疗评价的完整研究链条，为微生物相关恶性肿瘤的精准诊疗提供新的设计思路，也为刺激响应型超分子诊疗材料开发提供了重要参考。
图 1. 病原引导原位二次自组装纳米诊疗平台的设计与作用机制示意图。a）BDP GalNAc NGs还原响应纳米凝胶的制备以及GSH刺激释放次级H聚集体过程；b）“限制 释放 靶向 重组（CRTR）”策略用于Fn感染结直肠癌的诊疗机制。
上述工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、天津市重点研发计划、河北省自然科学基金以及天津工业大学沧州研究院科研项目的资助支持。
（审稿：材料科学与工程学院 王春红 张亚彬 编辑：党委宣传部 李焕峰）